Inspiration4 là chuyến bay vũ trụ đầu tiên của con người bay lên quỹ đạo Trái đất mà chỉ có công dân tư nhân trên tàu.[5] [lower-alpha 2] Nhiệm vụ đã quảng bá và quyên góp tiền cho St.Jude's. Phi hành đoàn và nhiệm vụ dự định gây quỹ lên tới 200 triệu đô la Mỹ để mở rộng nghiên cứu về bệnh ung thư ở trẻ em của bệnh viện St. Jude.[7]

Inspiration4 được dẫn dắt bởi Giám đốc điều hành công ty Shift4 Payments, Jared Isaacman, một phi công giàu kinh nghiệm với trình độ chuyên môn về máy bay phản lực quân sự. Isaacman đã mua chuyến bay và bốn ghế của nó từ SpaceX, và tặng hai trong số các ghế cho bệnh viện St. Jude. Hayley Arceneaux, trợ lý bác sĩ tại bệnh viện và là người đã chiến thắng căn bệnh ung thư xương. bệnh viện St. Jude giành được chiếc ghế thứ hai như một phần của chiến dịch quyên góp 200 triệu đô la Mỹ cho bệnh viện, với tên gọi bệnh viện St. Jude Mission: Inspired.[8] Một người không được tiết lộ danh tính từ Đại học Hàng không Embry – Riddle đã quyết định nhường ghế cho người bạn của mình, cựu binh Không quân Hoa Kỳ Christopher Sembroski, người cũng là một trong 72.000 người tham gia cuộc bốc thăm may mắn.[9][10][11] Doanh nhân Sian Proctor đã được công ty Shift4 Payments lựa chọn lên chuyến bay thông qua một cuộc thi được mô phỏng theo Shark Tank nhằm trao thưởng cho các ý tưởng kinh doanh, sử dụng cho việc thương mại của công ty Shift4.[12] Các tham luận viên trong cuộc thi bao gồm Giám đốc điều hành Salesforce Marc Benioff, biên tập viên Stephanie Mehta của công ty Fast, cựu kỹ sư NASA Mark Rober và người dẫn chương trình Bar Rescue Jon Taffer.[13]

Resilience là tàu vũ trụ đầu tiên bay lên quỹ đạo với phi hành đoàn tân binh kể từ Thần Châu 7 vào năm 2008. Lần cuối cùng NASA phóng một phi hành đoàn toàn tân binh vào quỹ đạo trên tàu STS-2 vào năm 1981.

Tất cả bốn thành viên phi hành đoàn đều được SpaceX đào tạo theo chương trình phi hành gia thương mại. Khóa đào tạo bao gồm các bài học về cơ học quỹ đạo, vận hành trong môi trường vi trọng lực, kiểm tra căng thẳng, đào tạo chuẩn bị cho các trường hợp khẩn cấp và mô phỏng nhiệm vụ.[12][14] Sau đó, vào ngày 25 tháng 9 năm 2021, CNN đưa tin rằng một chuông báo động đã kêu trong suốt hành trình và được phát hiện có liên quan đến sự cố của nhà vệ sinh.[15] [lower-alpha 3]